澳门是中国南部的半岛，距广州145公里。葡萄牙侵占澳门期间，意大利耶稣会传教士罗雅谷（Giacomo Rho）可是一位传奇人物。当时荷兰东印度公司（VOC）已经在日本的平户港落脚，但是却无法与在长崎贸易站扎根的葡萄牙商人相抗衡，于是他们对占领澳门商行产生了极大的兴趣。荷兰人先后四次对澳门发起猛烈攻击，但均未取得成功。前三次进攻分别发生在1601年、1603年和1607年，最后一次发生在1622年6月（荷兰出动了13艘战船和1300名士兵，其中800名士兵已准备好登陆），眼看荷兰人就要取胜，这时，极具数学才华的罗雅谷神父指挥葡萄牙人开炮还击，或许是因为运气好，也或许是因为神父的计算天赋，炮弹正中战船上装载着火药和爆炸品的弹药舱，荷兰战船上的人员和物资都损失惨重，只好抛弃被俘人员于不顾，仓皇撤退。澳门取得了胜利，释放了俘虏，并将这胜利之日定为圣约翰节，使之成为澳门的公众纪念日。
在经历了一段中葡关系十分紧张的时期后，1512年，明朝皇帝终于允许葡萄牙商人在澳门停留，他们有权进行贸易、采购货物，但是不能入岛居住。后来，日本海盗（倭寇）骚扰中国沿海，影响了贸易往来，葡萄牙人与中国人联手抗倭，中葡关系有所改善。由于日本海盗威胁着绍兴地区（长江河口），明朝皇帝因此限制了与日本的贸易，而葡萄牙人则充当了明朝和幕府的中间人角色。他们得到许可，在澳门南湾区修建仓库。到了1557年，明朝最终同意葡萄牙人在澳门居住，条件是每年支付500两白银，也有资料提过葡萄牙人支付的是比这高出百倍的价格。然而，明朝皇帝同意葡萄牙人在澳门居住，还有一个秘而不宣的原因。据说，葡萄牙商人经常为嘉靖皇帝提供龙涎香，尽管皇帝拥有众多嫔妃，但大婚十年却始终没有子嗣。葡萄牙人几乎垄断了极其稀有的、被认为具有超强催情作用的龙涎香。龙涎香是抹香鲸的肠道分泌物的固化体，只有在莫桑比克海岸、特别是索法拉地区才能找到。
中葡贸易的轴心
距离未来的香港港口70公里处的澳门处于三条贸易线路的交叉路口：澳门—马六甲—果阿 —里斯本，广州—澳门—长崎，澳门—马尼拉—墨西哥。在第一条线路（澳门—马六甲—果阿—里斯本）上，葡萄牙商船从欧洲过来时带来了武器（幕府将军统治领地的足轻使用的火枪）、技术和宗教书籍、欧洲奢侈品、银器、非洲东南海岸索法拉地区的黄金、阿尔马登矿生产的西班牙朱砂，同时也带来了旅客，尤其是商人、葡萄牙官员和宗教人士。在回去的时候，商船会满载丝绸、珍珠、香料、染料，还有乘客，特别是耶稣会的教士和返回果阿或里斯本的官员。这些克拉克船（葡萄牙人称之为盖伦帆船）会在越南的会安港转口，此处距今岘港约20公里；但是对于葡萄牙船来说，这里的水位太低，反而是中国和日本的平底帆船大量往来此间。
第二条线路（广州—澳门—长崎）尤其有利可图。大约在1580年，英国旅行家拉尔夫·费奇（Ralph Fitch）写道：丝绸、瓷器、麝香、中医药制品等都可以用石见山的白银、受幕府将军控制的足尾铜矿的铜和硝石来交换。回到伦敦以后，费奇成为英国东印度公司的顾问。一位叫姚世林 的杭州商人则做了如下记载：日本主要依靠中国进口杭州生产的奢侈品、景德镇的瓷器、湖州的丝绸和锦缎、漳州的漳缎、松江的棉织品。1592到1598年间，日本曾短暂入侵朝鲜，史称“壬辰战争”，战争之前，丰臣秀吉开始发放盖有朱红印章的许可证，准许日本商人从澳门和亚洲其他港口进口货物，储备战争所需的物资。
第三条线路（澳门—马尼拉—墨西哥）是西班牙国王腓力二世吞并葡萄牙的结果。自1571年起，舰船和帆船驶向马尼拉，这个西班牙人的大仓库。葡萄牙商人把在澳门装船的中国和日本的丝绸、瓷器、漆器及象牙在马尼拉卸下来，在这里换船运往墨西哥和西属秘鲁，所有这些货物连同马来锡锭、印度尼西亚和菲律宾的珍贵木材一起被装上马来的大帆船，驶向墨西哥。返航时，大帆船（容量可达2000吨）离开阿卡普尔科，穿过太平洋，在马尼拉卸下了墨西哥萨卡特卡斯和秘鲁波托西的白银，安第斯山脉万卡韦利卡的汞，大量的金币，尤其是很多“八雷亚尔”银币，这种银币后来渗透到了整个亚洲的贸易中。
面对着东印度公司的成功，澳门却迎来了悲剧性的衰败
澳门大商行的繁荣持续到1637年，此后德川家光幕府开始实施闭关锁国政策。幕府将军禁止日本人到国外旅游，阻碍贸易往来并限制进出口，所有进出口业务必须而且只能通过居住在长崎对面的人造岛，也就是“出岛”上的荷兰商人进行。这里成为日本最重要的港口，普契尼的歌剧《蝴蝶夫人》中，蝴蝶夫人切腹自杀的故事就发生在这里。英国和荷兰东印度公司的崛起加速了澳门的衰落，葡萄牙帝国的衰败、1755年里斯本地震、鸦片战争、1842年香港被割让给英国……所有这些都迫使中国向外国商人开放市场。很多大商人逐渐离开了澳门，先是随着国际大银行一起落户到了香港，那儿的维多利亚港水位更深，后来又去了上海。于是，澳门变成了4P 城市：海盗、神父、妓女、澳门币。几个世纪以来，往来在中国南部海岸的船只武器配备不足、没有反抗能力，不断受到海盗的威胁。耶稣会和多明我会都把澳门作为在亚洲传教的平台……巴洛克风格的“大三巴牌坊”正是这座被大火烧毁的大教堂留下的凄美遗迹。在很长一段时间里，水手和旅行者们都带着对妓女和赌博的幻想来到当时的澳门这个亚洲的罪恶之都。1894年之后，澳门决定发行自己的货币澳门币——pantaca，澳门币是葡萄牙在其殖民地流通的货币，尤其是在巴西。1901年，里斯本方面批准大西洋银行 印制澳门币的纸币，并于1906年引入澳门，不过在殖民地区，大家还是更愿意使用银币做流通货币。19世纪上半叶，澳门开始了“苦力—劳工”贸易，商人们毫不犹豫地把这些新的“半”奴隶“出口”到巴西的大农庄、加勒比海地区的种植园，或者把他们运到美国和安第斯山脉的工地修建运河和铁路。